Los resultados contribuyen a la comprensión básica de las mitocondrias y sugieren que EXD2 podría ser importante para la fertilidad y representar un objetivo potencial para la terapia contra el cáncer.

Investigadores del   Laboratorio de Inestabilidad Genómica y Cáncer  del   Instituto de Investigación Biomédica  (IRB Barcelona) han identificado a EXD2 como un actor clave en la producción de proteínas en las mitocondrias, los orgánulos celulares responsables de la mayoría de la generación de energía.

«Hemos proporcionado una amplia evidencia de que EXD2 es una proteína mitocondrial y que su función principal es facilitar la producción de proteínas en las mitocondrias», explica Travis H. Stracker, jefe del laboratorio.

Este trabajo desafía la interpretación de estudios previos que sugerían que EXD2 realiza una función de reparación de ADN en el núcleo. «Sin embargo, en este momento no podemos descartar otras posibles funciones», añade Stracker.

Publicado en   Nature Cell Biology,  el estudio presenta los resultados desde un enfoque multidisciplinario colaborativo, utilizando proteómica de última generación, metabolómica, bioquímica, biología celular y el desarrollo de la mosca de la fruta, Drosophila melanogaster, para identificar la función de EXD2.

LIMPIANDO EL PROCESO DE PRODUCCIÓN DE ENERGÍA
Los científicos han detectado que EXD2 interactúa principalmente con el ribosoma mitocondrial (o mitorribosoma), la máquina celular requerida para la producción de proteínas en las mitocondrias.

«EXD2 actúa sobre el ARN mensajero para mantener el mitorribosoma ‘limpio’ hasta que esté maduro y listo para generar proteínas. En ausencia de EXD2, las células son muy defectuosas en la producción de proteína mitocondrial», señala Joana Silva, primera autora del estudio y ex estudiante de doctorado del Laboratorio de Inestabilidad Genómica y Cáncer.

Microscopía de las células madre germinales (verde brillante) del ovario de Drosophila (mosca de la fruta) de las moscas que carecen de EXD2. Las moscas en el panel derecho fueron tratadas con antioxidantes para rescatar las células madre. / Travis Stracker, IRB Barcelona

El rol de EXD2 en el mitorribosoma es crucial para suprimir la generación de Especies Reactivas de Oxígeno (ROS por sus siglas en inglés), que pueden surgir debido a defectos mitocondriales, y para favorecer el desarrollo normal en Drosophila. Las moscas que carecían de EXD2 mostraron un incremento en los niveles de ROS, retraso en el desarrollo y fertilidad reducida.

«Los resultados destacan la complejidad de la producción de proteínas mitocondriales y demuestran que muchos niveles de regulación aún no se han dilucidado», añade Stracker.

POSIBLE OBJETIVO PARA LOS TRASTORNOS METABÓLICOS Y LA TERAPIA DE CÁNCER
Estos estudios pueden tener implicaciones en la comprensión y el tratamiento de trastornos metabólicos como la diabetes y el cáncer. En concreto en el cáncer, en los últimos años, se ha destacado la importancia de la generación de energía por parte de la mitocondria en los tumores y la inhibición de la producción de proteínas ha sido propuesta por muchos grupos como una diana terapéutica.

Como EXD2 es una enzima necesaria para la traducción mitocondrial, es posible que su bloqueo tenga efectos antitumorales, algo que se evaluará en experimentos futuros.

Este estudio ha recibido financiación del Ministerio de Economía, Industria y Competitividad (MINECO), así como por la Sociedad Cultural Finlandesa y la Fundación para la Ciencia y la Tecnología que financió la tesis de los dos primeros autores.

El trabajo ha sido realizado en colaboración con otros laboratorios que hicieron contribuciones importantes, incluyendo Aidan Doherty en la Universidad de Toronto, Oscar Yanes en la Universitat Rovira i Virgili y Andreu Casali y Lluís Ribas de Pouplana en el Instituto de investigación Biomédica (IRB Barcelona).

Joana Silva, Suvi Aivio, Philip A. Knobel, Laura J. Bailey, Andreu Casali, Maria Vinaixa, Isabel Garcia-Cao, Étienne Coyaud, Alexis A. Jourdain, Pablo Perez-Ferreros, Ana M. Rojas, Albert Antolin-Fontes, Sara Samino-Gené, Brian Raught, Acaimo González-Reyes, Lluis Ribas de Pouplana, Aidan J. Doherty, Oscar Yanes and Travis H. Stracker. 2018. EXD2 governs germ stem cell homeostasis and lifespan by promoting mitoribosome integrity and translation. Nature Cell Biology. DOI: 10.1038/s41556-017-0016-9

18-01-18 | IRB |