Los linfocitos T son las células del sistema inmune responsables de ‘patrullar’ por el organismo para reconocer y destruir a los agentes invasores, ya sean externos -como los virus y las bacterias- o internos -caso de las células cancerígenas-. Tal es así que la potenciación de la actividad de estos linfocitos T constituye el objetivo de un gran número de tratamientos frente a múltiples enfermedades, muy especialmente del cáncer. Es el caso, por ejemplo, de la ‘transferencia adoptiva de linfocitos T’ o ‘T CAR’, que ya ha demostrado ser muy efectiva frente a muchas enfermedades oncohematológicas -como los linfomas y las leucemias-. Sin embargo, y si bien muy útil a la hora de combatir estos ‘cánceres de la sangre’, la T CAR no resulta demasiado eficaz frente a los tumores sólidos. Hace falta otra estrategia para potenciar a los linfocitos T. Y en este contexto, un equipo de científicos dirigido por investigadores del   Instituto Tecnológico de Massachusetts  en Cambridge (EE.UU.) parecen haber hallado como lograrlo.

Concretamente, el estudio, publicado en la revista   Nature Biotechnology,  describe como el uso de nanopartículas ‘cargadas’ de fármacos estimulantes del sistema inmune y capaces de unirse específicamente a los linfocitos T pueden potenciar, y mucho, la actividad de estas células inmunitarias sin provocar ningún efecto secundario ‘serio’. De hecho, y administradas en ratones, las nanopartículas fueron capaces de erradicar completamente los tumores sólidos en más de la mitad de los animales.

Como explica Darrell Irvine, director de la investigación, «en nuestro trabajo hemos hallado que podemos aumentar en gran medida la eficacia de la terapia con linfocitos T con fármacos ‘transportados’ que ayudan a estas células inmunes a sobrevivir y actuar de forma más efectiva. Y lo que es más importante, lo hemos logrado sin la toxicidad de que observa con la inyección sistémica de fármacos».

LINFOCITOS T POTENCIADOS
A día de hoy se han desarrollado dos métodos principales para generar poblaciones de linfocitos T antitumorales. La primera consiste en tomar una muestra -la consabida ‘biopsia’- del tumor, extraer los linfocitos ‘combatientes’, promover su proliferación en una placa de laboratorio y, una vez alcanzado un número significativo, ‘devolverlos’ al paciente. La segunda es la terapia T CAR, en la que se extraen linfocitos T de la sangre del afectado, se manipulan genéticamente para que reconozcan una proteína específica presente en la superficie de las células cancerígenas, se cultivan en el laboratorio y, una vez se logra un gran número, se vuelven a inocular en el paciente.

Y estos métodos, ¿funcionan? Pues sí, pero solo en los ‘cánceres de la sangre’, no en los tumores sólidos, caso del de mama o el de pulmón. Así que lo que se ha intentado es potenciar la respuesta frente a estos tumores sólidos con la inoculación no solo de linfocitos T, sino también de unos fármacos estimuladores del sistema inmune llamados ‘citoquinas’. Pero hay un problema: las citoquinas estimulan la actividad de todos los linfocitos que se encuentren por el camino, lo que provoca muchos efectos secundarios, algunos muy graves.

Entonces, ¿qué se puede hacer? Pues encontrar la manera de estimular exclusivamente a los linfocitos T antitumorales. Para ello, los autores ya trataron de lograrlo uniendo a los linfocitos T ‘combatientes’ extraídos de las biopsias unas pequeñas esferas denominadas ‘lisosomas’. Y dado que estas esferas estaban cargadas de citoquinas, al re-inocular los linfocitos se lograba que los fármacos llegaran directamente al tumor -y estimularan a todos los linfocitos T que allí se hallaran-. Pero no funcionaba demasiado bien: la carga de citoquinas era muy pequeña y las esferas tendían a soltarla en cuanto eran inyectadas en el organismo.

Para superar este problema, los autores han creado un nuevo tipo de nanopartícula que puede transportar una cantidad hasta 100 veces mayor del fármaco y que no libera la carga hasta que los linfocitos T a los que se encuentra adherida entran en contacto con el tumor. Y es que estas partículas están compuestas por un gel hecho de moléculas de citoquina IL-15 y unidas por un ligando que solo se degrada cuando el linfocito T es activado. O lo que es lo mismo, cuando llega al tumor.

Como indica Darrell Irvine, «de esta manera podemos unir la activación del linfocito T a la tasa de liberación del fármaco. Los nanogeles se disuelven sobre todo cuando los linfocitos T se encuentran en los lugares en los que contactan con el antígeno tumoral: en el propio tumor, y en los ganglios linfáticos que drenan los tumores. Así, el fármaco es liberado eficientemente en lugar que queremos, y no en un tejido sano en el que podría causar muchos problemas».

PARA TODOS LOS TIPOS DE CÁNCER
La pregunta entonces es: ¿funciona? Pues sí. Los autores utilizaron un modelo animal -ratones- genéticamente modificado para que sus linfocitos T portaran un receptor que se une a una proteína específica de las células de melanoma. Y gracias a la terapia con las nuevas nanopartículas, los tumores se vieron totalmente erradicados -tras administrar el tratamiento varias veces- en hasta un 60% de los animales. Es más; los autores repitieron el experimento con un segundo grupo de ratones modificados para que sus linfocitos T reconocieran las proteínas del glioblastoma. Y tras añadirles las nanopartículas, los linfocitos fueron mucho más eficaces a la hora de destruir las células de este cáncer cerebral.

Como concluye Darrell Irvine, «esperamos que nuestra estrategia funcione para cualquier tumor sólido o de la sangre, para lo cual solo debemos conocer la diana que debe ser programada en los linfocitos T».

El próximo paso será evaluar la nueva terapia con nanopartículas en pacientes humanos -ya este mismo verano- y ver si hay algún fármaco más eficaz que IL-15 a la hora de estimular la actividad de los linfocitos T.

Referencia bibliográfica:
Li Tang et al., 2018. Enhancing T cell therapy through TCR-signaling-responsive nanoparticle drug delivery. Nature Biotechnology. DOI: 10.1038/nbt.4181